Bystry złodziej Nathan Drake zostaje zwerbowany przez doświadczonego poszukiwacza skarbów Victora „Sully’ego” Sullivana, aby odzyskać fortunę utraconą przez Ferdynanda Magellana 500 lat temu. To, co zaczyna się jako zwykły napad, zmienia się w niezwykły wyścig. Złodzieje muszą zdobyć nagrodę przed bezwzględnym Moncadą, który wierzy, że on i jego rodzina są prawowitymi spadkobiercami. Jeśli Nate i Sully zdołają rozszyfrować wskazówki oraz rozwiązać jedną z najstarszych zagadek świata, mogą znaleźć skarb o wartości 5 miliardów dolarów, a może nawet dawno zaginionego brata Nate'a…